Del, un nain, pense être le dernier survivant sur Terre à la suite d'une mystérieuse catastrophe qui a décimé instantanément l'humanité, tuant tous les êtres vivants (sauf les poissons) sans détruire les biens matériels. Il reste dans la petite ville maintenant déserte où il était employé à la bibliothèque. Très organisé, il nettoie la localité maison par maison, enterrant les cadavres, remettant chaque chose à sa place. Mais son isolement est contrarié par l'arrivée de Grace, une jeune fille venant d'une autre ville. Dans un premier temps il veut la chasser, refusant la perturbation qu'elle apporte dans sa petite vie bien réglée. En effet, il ne se sent pas plus seul maintenant qu'avant, quand les habitants l'ignoraient et le méprisaient à cause de sa taille. Finalement il accepte la présence de Grace, mais il ne sait pas ce qui se passe au-delà de son horizon limité à sa petite ville et ce qu'elle fuyait.
Après les événements survenus à Tall Oaks et Lanshiang, Chris Redfield du BSAA, rejoint huit soldats de l'armée mexicaine en tant qu'observateur dans la région de Querétaro pour appréhender un trafiquant d'armes biologiques, Glenn Arias, et sauver des otages dans un manoir lié à une opération de contrebande d'armes biologiques remplit de zombies infectés par une nouvelle souche virale. Là, il trouve Glenn Arias, mais ce dernier s'enfuit quand le manoir explose. Chris vient ensuite à la rencontre d'une amie et conseillère du BSAA, le Dr. Rebecca Chambers, qui commence à développer des médicaments pour combattre le virus rencontré dans le manoir. Le laboratoire est attaqué par l'une des complices d'Arias après la fin des recherches de Rebecca, que Chris sauve d'une infection. Après l'attaque, ils décident de rejoindre Leon S. Kennedy qui pourrait les aider à arrêter Arias. Concluant qu'Arias est impliqué dans une attaque terroriste à venir, ils se rendent à New York pour le trouver avant qu'elle ne puisse se dérouler.
Dans un futur proche, le Soleil vieillit et est sur le point de se transformer en géante rouge, poussant le Gouvernement de la Terre Unie à fusionner en un gouvernement mondial et à lancer un projet visant à sortir la Terre du système solaire et se rendre au système Alpha Centauri, afin de préserver l'humanité. D'énormes propulseurs fonctionnant sur l'énergie de fusion sont construits sur toute la planète pour la déplacer. La population humaine baisse sérieusement en raison des marées catastrophiques qui se produisent après l'arrêt de la rotation de la Terre avec l'allumage des propulseurs, puis plus tard, lorsque la planète s'éloigne du soleil, une grande partie de la surface gèle en raison de la baisse des températures, forçant les humains à vivre dans de vastes villes souterraines construites à proximité des propulseurs.
Le gouvernement américain a déclenché une série d'attaques chimiques mortelles sur son propre peuple. Le monde est ravagé tandis que les morts se comptent par millions. Dans une Amérique plongée dans un chaos permanent, les survivants sont désormais divisés en deux clans : les « domestiques », des gens immunisés refusant de céder à la violence, et les sauvages, des gangs ou pillards hostiles qui font la loi en traquant leurs ennemis pacifistes. Un jeune couple de « domestiques », Mark et Nina, tentent de rallier la maison de leurs parents à Milwaukee, une ville jugée plus sûre. Mais leur route s'avère vite dangereuse et longue. En chemin, alors qu'ils sont traqués par les bandes de hors-la-loi assoiffées de sang, ils nouent des alliances avec d'autres groupes, seul moyen de survivre sans perdre son âme.